Jason F. Cole ha estado trabajando para hacer de la terapia génica una realidad para los pacientes desde que se unió a Bluebird hace unos diez años. Esto le dio un asiento de primera fila para la primera generación de terapias genéticas, generalmente administradas con lentivirus en un entorno ex vivo. Cole fue parte del viaje de llevar la tecnología de punta en ese momento a los primeros ensayos clínicos, lidiar con contratiempos y navegar por los reguladores que resultaron en tres aprobaciones: Zynteglo, Skysona y Lyfgenia.
Al dejar Bluebird, Cole comenzó a buscar una empresa que operara en el lugar donde iría el disco. Fue entonces cuando conoció a SalioGen Therapeutics.
“Creo que el futuro de la medicina genética es no viral, in vivo e integrador”, dijo Cole. “Son estas soluciones permanentes y completas para muchas de estas otras enfermedades genéticas las que aún no hemos podido abordar. Estaba investigando y realizando trabajos de consultoría y diligencia cuando me encontré con SalioGen, y lo que realmente me atrajo de la empresa fueron los principales diferenciadores de la tecnología: la capacidad de administrar genes grandes de forma no viral en lugares específicos del genoma con mayor seguridad en comparación con algunos de los enfoques de edición existentes. Lo que eso hace es que brinda la oportunidad de ir tras algunas áreas terapéuticas en las que no hemos visto ningún progreso o un montón de fracasos porque las herramientas y tal vez las empresas de primera y segunda generación están preparadas para ese propósito”.
Hace ocho meses, Cole se incorporó como director ejecutivo y presidente de la junta directiva de SalioGen e inmediatamente centró la empresa en un solo área de su cartera, las enfermedades hereditarias de la retina, para llegar a la clínica de forma rápida y segura.
“Cuando se fundó la empresa, estaba explorando las aplicaciones de esta tecnología de manera bastante amplia y eso generó una gran cantidad de datos”, dijo Cole. “Cuando me uní, realmente me impulsé a tomar una decisión basada en datos sobre qué aplicaciones de nuestra tecnología son únicas para nosotros y realmente diferenciadas. Actualmente hay mucha gente trabajando en el ámbito de la medicina genética, y se ve toda la aglomeración en torno a ciertas indicaciones, ya sea anemia falciforme o hemofilia, lo que sea. Quiero que nos centremos en cosas en las que, si SalioGen no existiera, tampoco existirían esas terapias. Ese es el tipo de nivel de impacto que queremos tener”.
Cole y SalioGen están mostrando algunos de sus primeros trabajos en ASGCT 2024 que muestran cómo se puede utilizar su tecnología de inserción de genes in vivo no viral. Esta tecnología utiliza una transposasa de mamíferos diseñada mediante bioingeniería para integrar grandes construcciones de ADN de forma permanente.
“Esta semana es una conferencia emocionante porque un grupo de nosotros, los ‘chicos nuevos’, estamos comenzando a compartir datos por primera vez, en gran medida datos preclínicos pero en especies superiores”, dijo Cole.
Los resultados mostrarán evidencia preclínica de que SGT-1001 es seguro y eficaz en organismos vivos. Se está desarrollando como un posible tratamiento único para la enfermedad de Stargardt, una condición genética que causa una pérdida progresiva de la visión. Un programa diferente en el que se está trabajando para la fibrosis quística (FQ) tendrá como objetivo la integración del gen CFTR en el intrón 1 nativo de CFTR. Los datos demostrados por SalioGen son el comienzo de lo que podría ser un gran paso para el campo de la medicina genética en el entrega selectiva de una gran carga genética.
Transposasas de mamíferos diseñadas por bioingeniería
En el corazón de la tecnología de medicina genética de SalioGen se encuentra una nanopartícula lipídica (LNP) que rodea un ADN plásmido de gran tamaño y un ARNm que codifica la saliogasa, una transposasa de mamíferos diseñada mediante bioingeniería.
La saliogasa se puede diseñar para apuntar a secuencias de reconocimiento específicas. En su forma predeterminada, la saliogasa fue diseñada para formar un dímero que se agarra a dos repeticiones terminales invertidas en el ADN del donante y luego lo inserta en una secuencia de reconocimiento específica, TTAA. Según Cole, estos TTAA están en todo el genoma y son predominantemente regiones intrónicas o intergénicas, ya sea que no haya acción o que tengan mucho que estropear.
“Muy rara vez entran en exones y lugares donde realmente se podría alterar algo”, dijo Cole. Probabilísticamente, es muy poco probable que lleguemos al mismo punto en dos alelos, y es uno entre 300 mil millones el que llegará a dos oncogenes de la derecha. Por lo tanto, la forma de pensar sobre la seguridad de la transposasa tiene menos que ver con la guía y el objetivo y más con los patrones benignos donde aterriza”.
La enzima busca una cierta cantidad de estos sitios objetivo y luego inserta toda la carga útil a través de una reacción química en lugar de transcripción inversa (también conocida como edición primaria) o haciendo una rotura de doble cadena y confiando en la reparación dirigida por homología (también conocida como CRISPR-Cas9).
“Si realizaras esos mismos experimentos con enfoques basados en CRISPR, verías indeles; verías cosas como cromotripsis”, dijo Cole. “No vemos eso, y esta es la base de los datos de los que vamos a hablar con el [United States Food and Drug Administration (FDA)] y otras agencias reguladoras están a punto de educarlos, para que no hagan lamentablemente lo que gran parte de la agencia hizo con estas primeras terapias genéticas in vivo y aplicar suspensiones clínicas. Creemos que muchas de esas suspensiones clínicas se basaron en una falta de comprensión o de preparación por parte del patrocinador. Por lo tanto, estamos tratando de abordar ese problema desde el principio con muchísimos datos”.
En ASGCT, SalioGen también compartirá datos de perfiles genómicos sobre la tecnología de codificación de genes para agregar construcciones de ADN grandes (hasta 100 kb) al genoma. El póster también mostrará la caracterización de los patrones de inserción de la tecnología de saliogasa en múltiples tipos de células.
“La conclusión principal es que tenemos esta herramienta que puede insertar un gen o construcción grande con total fidelidad en el genoma”, dijo Cole. “Es de esperar que deje una cicatriz y que tenga algún impacto que se pueda detectar. Pero nuevamente, volviendo a la ausencia de roturas en la doble cadena, la elegancia de cómo se integra, han realizado todas estas técnicas diferentes comparando el tipo de ADN que vemos con el ADN normal de un donante, y no se puede notar la diferencia. .”
Grandes inserciones de ADN.
El enfoque de la saliogasa funciona muy bien en el contexto de la enfermedad de Stargardt, donde el objetivo es rescatar la expresión de ABCA4 mediante inserción de genes que no requiere ninguna modificación de los alelos existentes.
“Lo que realmente me atrajo de la empresa fue el programa de Stargardt porque tenemos la herramienta genética adecuada para introducir un gen grande de 6,8 kilobases”, dijo Cole. “Otros tienen que utilizar un método dual de virus adenoasociado (AAV) para conseguirlo, y no está claro si se junta en el núcleo o incluso en las células. Hemos creado un conjunto de anotaciones sobre dónde prefieren ir. Estamos compartiendo datos con la FDA a medida que avanzamos en nuestro programa Stargardt para darles la confianza de que no sólo no estamos ejerciendo la violencia genética de una rotura de doble cadena, sino que lo estamos implementando de manera eficiente; El lugar donde lo colocamos no es como la integración aleatoria de lentivirus que viví en Bluebird”.
Para su programa de FQ, SalioGen tuvo que cambiar su enfoque porque el objetivo es insertar material genético en un lugar muy específico para la función genética. Para ello, SalioGen ha cambiado el funcionamiento de sus transposasas de mamíferos diseñadas mediante bioingeniería mediante el uso de inteligencia artificial (IA) para hacerlas más selectivas y apuntar a una secuencia determinada con dedos de zinc.
“Con el tiempo, lo que planeamos hacer con nuestras enzimas es tener una versión que se integre y no necesite ser hiperdirigida, y luego tendremos versiones que sean más específicas para la enfermedad que buscamos o tal vez en el caso de una célula T en algún locus genómico seguro”, dijo Cole.
Entrega no viral in vivo
SalioGen utiliza LNP específicas de cada tipo de célula para administrar sus transposasas diseñadas mediante bioingeniería. Para los pacientes con enfermedad de Stargardt, SalioGen desarrolló su propio LNP que se dirige a los fotorreceptores del ojo tras una inyección subretiniana. Cole dijo que para los fotorreceptores editados con éxito, ven una copia de la secuencia insertada por genoma.
En lo que respecta al programa de FQ, Cole dijo que es un poco escéptico sobre la primera ola de medicamentos genéticos que persiguen una administración basada en inhalación como Moderna porque no cree que los enfoques en aerosol puedan afectar las células cubiertas de moco. en los pulmones. En cambio, SalioGen está desarrollando un LNP administrado sistémicamente que atraviesa el hígado y se dirige al pulmón.
El programa Stargardt de SalioGen está un poco por delante del de fibrosis quística, como lo demuestran los datos en primates no humanos revelados en ASGCT 2024 como evidencia de seguridad, integración y expresión de SGT-1001. Cole dijo que SalioGen planea estar en la clínica con su programa Stargardt en la primera mitad de 2025.
“Los asesores clínicos están muy entusiasmados con estos datos porque Stargardts ha sido una enfermedad para la cual muchos han probado lentivirus in vivo y otros enfoques que fracasaron”, dijo Cole. “Es emocionante hacer esa transición a una empresa clínica”.
