La enfermedad neurológica progresiva conocida como ataxia espinocerebelosa 4 (SCA4) es un trastorno del movimiento poco común cuyos síntomas incluyen debilidad muscular (atrofia), dificultad para coordinar los movimientos corporales y dificultad para hablar. No existe cura conocida para esta afección y, hasta hace poco, no se conocía la causa.
Ahora, un estudio multinacional dirigido por la Universidad de Utah ha identificado de manera concluyente la diferencia genética que causa SCA4, brindando respuestas a las familias y abriendo la puerta a futuros tratamientos. Sus resultados han sido publicados en la revista Genética de la naturaleza.
El patrón de herencia de SCA4 había dejado claro durante mucho tiempo que la enfermedad era genética, e investigaciones anteriores habían localizado el gen responsable de una región específica de un cromosoma. Pero esa región resultó difícil de analizar para los investigadores, ya que estaba llena de segmentos repetidos que parecen partes de otros cromosomas y con una composición química inusual que hace que la mayoría de las pruebas genéticas fallen.
Para identificar el cambio que causa SCA4, el equipo de investigación aplicó tecnología de secuenciación avanzada al ADN de varios pacientes de SCA4 con sede en Utah y sus familias. Los registros familiares eran lo suficientemente completos como para que los investigadores pudieran rastrear los orígenes de la enfermedad en Utah a través de la historia hasta una pareja de pioneros que se mudó al Valle de Salt Lake en la década de 1840.
Al comparar el ADN de individuos afectados y no afectados, el equipo descubrió que en los pacientes con SCA4, una sección de un gen llamado ZFHX3 es mucho más larga de lo que debería ser y contiene una cadena extralarga de ADN repetitivo. Las células humanas aisladas que tienen la versión extralarga de ZFHX3 muestran signos de estar enfermas: no parecen capaces de reciclar proteínas tan bien como deberían y algunas de ellas contienen grupos de proteínas pegadas.
“Esta mutación es una repetición expandida tóxica y creemos que en realidad altera la forma en que una célula maneja las proteínas desplegadas o mal plegadas”, dijo el profesor Stefan Pulst, quien codirigió el estudio.
-Las células sanas necesitan descomponer constantemente las proteínas no funcionales. Utilizando células de pacientes con SCA4, el grupo demostró que la mutación que causa SCA4 entorpece el funcionamiento de la maquinaria de reciclaje de proteínas de las células de una manera que podría envenenar las células nerviosas.
Curiosamente, algo similar parece estar sucediendo en otra forma de ataxia, la SCA2, que también interfiere con el reciclaje de proteínas. Actualmente, los investigadores están probando una terapia potencial para SCA2 en ensayos clínicos, y las similitudes entre las dos condiciones plantean la posibilidad de que el tratamiento también pueda beneficiar a los pacientes con SCA4.
Encontrar el cambio genético que conduce a SCA4 es esencial para desarrollar mejores tratamientos, y Pulst afirma: “El único paso para mejorar realmente la vida de los pacientes con enfermedades hereditarias es descubrir cuál es la causa principal. Ahora podemos atacar los efectos de esta mutación potencialmente en múltiples niveles”.
Además, el simple hecho de conocer la causa de la enfermedad puede ser increíblemente valioso para las familias afectadas por SCA4, señaló la codirectora del estudio, K Pattie Figueroa. Las personas de familias afectadas pueden saber si tienen o no el cambio genético que causa la enfermedad, lo que puede ayudar a fundamentar decisiones de vida como la planificación familiar.
“Pueden venir y hacerse la prueba y tener una respuesta, para bien o para mal”, dijo Figueroa.
Pie de imagen: Tejido cerebral de un paciente con SCA4. El azul marca el ADN celular y el rojo marca una proteína que aumenta cuando se interrumpe el reciclaje de proteínas. El anillo rojo brillante es un grupo de proteínas que sólo aparece en pacientes con SCA4. Crédito de la imagen: Mandi Gandelman, PhD.
