Un nuevo e increíble estudio ha trastocado nuestra comprensión de la enfermedad genética de Alzheimer, al descubrir que casi todas las personas que portan dos copias de un gen culpable tenían distintos marcadores biológicos de la enfermedad degenerativa a la edad de 65 años. APOE4 Es posible que el gen ya no sea simplemente un factor de riesgo, sino el impulsor detrás de un nuevo tipo genético independiente de enfermedad de Alzheimer que podría afectar a hasta 10 millones de estadounidenses y a más de 200 millones de personas en todo el mundo.
“Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”, dijo el Dr. Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Instituto de Investigación Sant Pau en Barcelona, España. . “Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3% de la población”.
Esencialmente, si el estudio exhaustivo del equipo refleja una población más amplia, ese 2-3% está entre 6,62 y 9,93 millones de estadounidenses. Y todo se reduce a la lotería genética de heredar el mismo tipo de apoe gen de ambos padres.
Hay tres formas de genes APOE, que codifica una proteína llamada apolipoproteína E. Este es un mecanismo vital que permite la formación de lipoproteínas, que transportan el colesterol esencial y saludable por el torrente sanguíneo. Hay tres formas comunes de APOE – e2, e3 y e4, todos alelos distintos que tienen distintos riesgos de enfermedad de Alzheimer (EA). En un extremo del espectro está el e2, que reduce el riesgo de desarrollar EA, en el medio está el más común e3, que no tiene impacto en la prevalencia de la enfermedad, y luego el e4, que ha estado tan implicado en la EA que su apariencia se conoce coloquialmente. como el ‘gen del Alzheimer’.
Es famoso que el actor Chris Hemsworth reveló en 2022 que había heredado dos copias del ‘gen del Alzheimer’. APOE4 – algo que aumentó drásticamente la conciencia general de su mano sobre la probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Históricamente, se cree que heredar uno APOE4 La variante genética aumentó el riesgo de desarrollar EA a aproximadamente un 15-20%, en comparación con el riesgo general de una población de un 10-15%. Dos copias del alelo e4, que forman un homocigoto APOE4 variante: se estimó que aumentaba las posibilidades de desarrollar EA a los 75 años hasta en un 35%.
Pero los investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau, liderados por el Dr. Fortea, han descubierto que casi todos APOE4 Los homocigotos mostraron patología de EA y altos niveles de biomarcadores de EA cuando el portador tenía 55 años. A los 65 años, más del 95% de APOE4 Los homocigotos tenían niveles “anormales” de beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo, una medida de diagnóstico temprano reveladora de la aparición de la EA. Y el 75% arrojó resultados positivos en las exploraciones de amiloide, que muestran una acumulación de placas.
Estos hallazgos surgieron después de que el equipo evaluó los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores que son evidentes en los cerebros de personas con APOE4 homocigosidad. Se recopilaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluidos 273 APOE4 homocigotos, para el estudio patológico y 10.039 personas extraídas de cinco grandes cohortes europeas y estadounidenses para los análisis clínicos y de biomarcadores, con 519 APOE4 homocigotos.
porque casi todos APOE4 homocigotos reveló una “penetración casi completa” de la patología y los biomarcadores de la enfermedad, los investigadores ahora creen que esta variante no es sólo un factor de riesgo grave sino la causa fundamental de un tipo de EA.
“Nuestro trabajo demostró que APOE4 Los homocigotos cumplen con las tres características principales de la EA genéticamente determinada, a saber, penetrancia casi completa, previsibilidad de inicio de síntomas y una secuencia predecible de biomarcadores y cambios clínicos”, anotaron los investigadores en su artículo.
El estudio encontró que las personas con el par APOE4 Las variantes tenían muchas más placas “pegajosas” (esencialmente, signos de EA) en el cerebro a la edad de 55 años, en comparación con las personas con una. APOE4 y uno “neutral” APOE3 variante. Y para aquellos que desarrollaron síntomas de EA, el deterioro cognitivo fue evidente a los 65 años, hasta una década antes de lo observado en personas con otras combinaciones de APOE que desarrollaron la enfermedad.
Los investigadores también encontraron que esto APOE4-El homocigoto tenía una huella de enfermedad similar a la de otros tipos genéticos conocidos de EA. Actualmente, menos del 1% de los casos de EA están determinados genéticamente de forma singular y son el resultado de mutaciones muy raras en APLICACIÓN, PERRO1 y PSEN2que casi siempre conduce a un tipo de EA de aparición temprana (EA autosómica dominante).
Y aunque el doble de mujeres que de hombres desarrollan EA a lo largo de su vida, por diversas razones, aquí los investigadores no encontraron discriminación basada en el sexo en el APOE4 cohorte de homocigotos.
Hasta ahora, la mayoría de la EA se ha visto como una mezcla de riesgos variables que dependen de los genes APOE, así como del estilo de vida, el medio ambiente y otras influencias emergentes que desencadenan el deterioro cognitivo avanzado del cerebro. Pero los investigadores dicen que sus resultados indican APOE4 La homocigosidad no es sólo un factor de riesgo, sino que tiene todas las características biológicas de ser un tipo de EA hereditaria.
“Este estudio proporciona evidencia integral para proponer APOE4 homocigotos como otra forma de EA determinada genéticamente, similar al ADAD y a la enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down (DSAD)”, escribieron los investigadores.
“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el APOE4 gen”, concluyó Fortea. “Esta reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con el síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma genéticamente determinada de Alzheimer”.
Los investigadores esperan que su estudio potencialmente muy importante conduzca ahora a ensayos clínicos, nuevos tratamientos y medicina individualizada y medidas de prevención para mitigar la biología de la enfermedad en conjunto. APOE4 portadores homocigotos.
“Los datos muestran claramente que tener dos copias del APOE4 “El gen no sólo aumenta el riesgo, sino que anticipa la aparición del Alzheimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas”, afirmó el doctor Alberto Lleo, investigador del Grupo de Neurobiología de Demencias del hospital.
“Los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear APOE4 homocigotos desde una edad temprana para intervenciones preventivas”, añadió otro de los investigadores del estudio, el Dr. Víctor Montal.
El estudio fue publicado en la revista Naturaleza.
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau
